Viel ist von der Story von Diablo 3 nicht bekannt. Dies verwundert aber auch nicht. Schließlich macht die Geschichte in Diablo 3 einen nicht wegzudenkenden Teil aus. Bekannt ist von der Geschichte bislang nur folgendes:

Diablo 3 spielt 20 Jahre nach den Ereignissen in Lord of Destruction. Dies ist eine lange Zeit, sodass sich nur noch die wenigsten an das Gräuel erinnern, welche die drei Großen Übel über die Welt brachten. Auch ist der erfolgreiche Sieg gegen Mephisto, dem Herrn des Hasses, Diablo, dem Herrn des Schreckens und Baal, dem Herrn der Zerstörung ein Opfer der Erinnerung geworden.

Einer der wenigen Ausnahmen ist der wohlbekannte Deckard Cain. Er ist der letzte Magier der Horadrim und überlebte als einziger die Zerstörung Tristrams. Ihm sind das Grauen und der Schatten der Zeit noch wohl bekannt und versucht erfolglos die Menschen von der erwarteten Invasion der Mächte der Hölle zu überzeugen. Da diese bis dahin ausblieb, versucht er weitere Forschungen anzustellen. Unter anderem ergründet er wo sich die verbliebenen Übel, Azmodan, Herr der Lügen und Belial, Herr der Sünde, aufhielten.

Als er dann eine zur zerstörten Kathedrale von Tristram zurückkehrt, um dort nach neuen Anhaltspunkten höllischer Aktivitäten zu forschen, geht im selben Moment ein Komet hernieder.

Wird Cain das erste Opfer des Bösen?